Pierwsze ślady osadnictwa na Pałukach pochodzą ze starszej epoki kamiennej – paleolitu (ok. 14-8 tys. lat p.n.e.). W okresie od 6-4 tys. lat p.n.e. (mezolit) zamieszkiwały tu ludy koczownicze, zajmujące się łowiectwem i rybołówstwem. Dopiero w neolicie (4-2,5 tys. lat p.n.e.) rozpoczyna się stałe osadnictwo na Pałukach. Najliczniejsze ślady pochodzą z okresu kultury łużyckiej (550-400 lat p.n.e.), a jednym z najstarszych jest osada biskupińska z przełomu IX-VIII wieku p.n.e. Na tak wczesny rozwój osadnictwa wpłynęły naturalne środowiska. Liczne jeziora sprzyjały rozwojowi rybołówstwa i były zarazem zaporą przed wrogiem.

Gliniaste i piaszczyste gleby sprzyjały uprawie roli i dostarczały gliny do wyrobu naczyń. Obfitość zaś kamieni polodowcowych zapewniała materiał do wyrobu narzędzi, a bujne lasy dostarczały budulca i zwierzyny. W początkach naszej ery przez Pałuki biegnie jedno z odgałęzień słynnego szlaku bursztynowego z Imperium rzymskiego nad Bałtyk. Upowszechnia się rolnictwo i rozbudowywana jest sieć wczesnośredniowiecznych Gródków obronnych. To wyraźnie podkreśla rolę i pozycję Pałuk w okresie tworzenia się zrębów państwa polskiego.

Pałuki są regionem odrębnym, oddzielonym naturalnymi granicami i już za czasów pierwszych Piastów były samodzielna jednostką administracyjną. Powstała tu kasztelania z siedzibą w Łeknie, co potwierdza bulla papieska z 1136 roku. Kasztelania ta miała kilka grodów: Żnin, Kcynia, Żoń, Zrazim, Łekno. Z czasem Żnin awansował do rangi drugiej kasztelanii. W połowie XII wieku w Łeknie, z fundacji Zbiluta z rodu Pałuków, powstaje drugi w Polsce klasztor cystersów.

W okresie rozbicia dzielnicowego Pałuki prawie w całości należały do dzielnicy senioralnej. Były wówczas własnością arcybiskupów gnieźnieńskich oraz możnych rodów rycerskich: Pałuków, Nałęczów i Grzymalitów. Tu krzyżowały się szlaki handlowe, co powodowało wzrost znacznie regionu. W XIII wieku pierwsze osady otrzymały prawa miejskie (Żnin, Kcynia). W 1227 roku w Gąsawie odbył się zjazd książąt polskich. Zjazd został przerwany napaścią księcia pomorskiego Świętopełka i zabójstwem księcia Leszka Białego. W 1255 roku odbył się w Kcyni kolejny zjazd, na którym unormowano stosunki między książętami wielkopolskimi a Świętopełkiem.

W okresie jednoczenia państwa polskiego ród Pałuków był podporą panującego wówczas Władysława Łokietka. Rok 1331 przynosi Spustoszenia spowodowane najazdem krzyżackim. Kolejne straty powoduje pod koniec Xiv wieku wojna domowa między rodami Nałęczów i Grzymalitów. W tej wojnie ród Pałuków stał u boku Grzymalitów. Na przełomie XIV i XV wieku istniały na Pałukach dwa warowne miasta: Żnin (otoczony murami obronnymi z 2 bramami i przedbramiem) i Kcynia (obronny zamek i mury miejskie). W XIV wieku wzniesiono na tej ziemi kilka zamków: w Szubinie, Wenecji i Gołańczy.

W XVI wieku poważnie rozwijała się Kcynia, stając się siedzibą powiatu, na terenie którego znajdowały się miasta: Gołańcz, Łekno, Szubin, Wągrowiec, Żnin i Żerniki. Koniec wieku XVI i początek wieku XVII to spadek rangi Pałuk. Częste pożary i wreszcie najazd szwedzki spowodowały zniszczenia i upadek miast. Dalsze spustoszenia przyniosła wojna siedmioletnia. W wyniku I i II rozbioru Pałuki wcielono do państwa pruskiego. Insurekcja kościuszkowska przyniosła nadzieję odzyskania wolności, a wiązało się to z wkroczeniem na Pałuki wojsk Jana Henryka Dąbrowskiego.

Lata 1807 – 1813 to okres krótkiej wolności, bowiem Pałuki wchodziły w skład Księstwa warszawskiego. Po klęsce Napoleona na mocy postanowień kongresu wiedeńskiego Pałuki znów zajmują Prusacy. Rozpoczyna się stopniowy napływ ludności niemieckiej. Ludność Pałuk uczestniczy w kolejnych zrywach powstańczych 1830/1831, 1846/1848, 1863.

Pod koniec XIX wieku nasila się akcja germanizacyjna. Majątki ziemskie przechodzą w ręce pruskie (np. w powiecie żnińskim na 40 tys. ha tylko 10 tys. ha pozostało w ręku polskim). Na przełomie XIX i XX wieku zaczyna wzrastać ilość ludności polskiej. W latach 1905 – 1906 w okolicy Wągrowca, Żnina i Kcynii trwają strajki szkolne.

W okresie Powstania Wielkopolskiego całe Pałuki wyzwalają się samorzutnie i z początkiem 1919 roku znajdują się już w granicach niepodległego państwa polskiego. W okresie międzywojennym region państwa polskiego. W okresie międzywojennym region zachowuje charakter rolniczy. Powoli jednak zaczyna rozwijać się drobny przemysł i rzemiosło. Bujnie kwitnie życie kulturalne. Ukazuje się tu kilka czasopism regionalnych, działają koła śpiewacze i teatry amatorskie. Dowodem rozwoju regionu Pałuckiego były organizowane od 1932 roku w Żninie Targi Pałuckie.

Z początkiem września 1939 roku wkraczają na Pałuki wojska hitlerowskie. Pierwsze miesiące okupacji to około 500 ofiar terroru hitlerowskiego. Rozpoczynają się masowe wysiedlenia do Generalnej Guberni. Wywieziono z Pałuk 30-50% ludności miejscowej. Wolność przyniosła Pałukom dopiero zimowa ofensywa wojsk radzieckich w styczniu 1945 roku.

Po 1945 roku Pałuki dzieliły okresy wzlotów i upadków z innymi częściami Wielkopolski. Nie nastąpiły tu wielkie inwestycje, w związku z czym nie doszło też do znaczniejszego zdewastowania środowiska. Stworzono lub rozbudowano szereg zakładów przemysłowych (przeważnie w miastach), natomiast w rolnictwie obok gospodarstw indywidualnych istniały intensywnie dotowane sektory państwowy i spółdzielczy. Powiat szubiński przeszedł do nowo utworzonego woj. bydgoskiego, a w 1950 roku dołączono do niego powiat Żniński. W wyniku kolejnej reformy administracyjnej i likwidacji powiatów Pałuki od 1975 roku wchodzą w skład 3 województw, część zach. – pilskiego, wsch.-bydgoskiego, a skrawki płd.-poznańskiego. Mimo takiego podziału region wykazuje zadziwiającą jedność, czego przejawem są m.in. wspólne imprezy kulturalne czy turystyczne, jak „Lato na Pałukach” czy „Jesień na Pałukach”. Na największe miasto tego terenu wyrósł Wągrowiec, a o miano stolicy Pałuk konkurują z nim Kcynia i Żnin. Po kolejnych reformach administracyjnych Pałuki wchodzą w skład woj. kujawsko-pomorskiego.